Mike Jones ist ein gewöhnlicher Junge, der sich in ein außergewöhnliches Abenteuer stürzt. Mikes Onkel, ein Archäologe, lädt Mike auf eine tropische Insel ein, doch als er dort ankommt, wurde sein Onkel entführt. Mike schwört, ihn wiederzufinden und die dunklen Geheimnisse der Insel zu lüften.

StarTropics vereint zwei Spielelemente: Teilweise ist Mike zu Fuß oder im U-Boot seines Onkels unterwegs, teilweise erkundet er Höhlen, die von Monstern heimgesucht werden, wobei er eine Vielzahl an Waffen und Items einsetzt.

Bei seiner ursprünglichen Veröffentlichung lag StarTropics ein Brief von Mikes Onkel bei, der zum Weiterkommen im Spiel unabdingbar war. In der Virtual Console-Version findet sich dieser Brief in der Bedienungsanleitung wieder, auf die über das HOME-Menü zugegriffen werden kann.